Eficacia de furoato de fluticasona más vilanterol para el control del asma en la práctica clínica: estudio abierto, aleatorizado y controlado de grupos paralelos

Ashley Woodcock, Jørgen Vestbo, Nawar Diar Bakerly, John New, J Martin Gibson, Sheila McCorkindale, Rupert Jones, Susan Collier, James LayFlurrie, Lucy Frith, Loretta Jacques, Joanne L Fletcher, Catherine Harvey, Henrik Svedsater, David Leather, et al.

Resumen

 

Antecedentes

La evidencia en el tratamiento del asma procede de estudios de eficacia vigilados estrechamente y conducidos en grupos de pacientes minuciosamente seleccionados. Es necesario contar con estudios aleatorizados más cercanos a la práctica clínica general.

 

Métodos

Se realizó un estudio de eficacia, abierto, aleatorizado, controlado y de dos brazos en 74 clínicas de práctica médica general en Salford y South Manchester, Reino Unido (RU). Se asignó de manera aleatoria a pacientes ≥ 18 años con diagnóstico de asma sintomática, establecido por un médico general y bajo tratamiento de mantenimiento con un inhalador, para iniciar terapia con una combinación inhalada de 100 o 200 mcg de furoato de fluticasona más 25 mcg de vilanterol, o atención común optimizada y seguimiento por 12 meses. El criterio de valoración primario fue el porcentaje de pacientes que lograra una calificación en la prueba de control del asma (PCA) ≥ 20, o bien un incremento de la calificación de la PCA desde la valoración inicial de 3 o más a las 24 semanas, (denominados respondedores), en pacientes con puntaje inicial de PCA menor de 20 (población del análisis de eficacia primaria). Todos los análisis de eficacia se efectuaron conforme al principio de intención de tratar. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT01706198.

Hallazgos

Entre el 12 de noviembre de 2012 y el 16 de diciembre de 2016 se incluyó a 4,725 pacientes; de ellos, 4,233 se asignaron de manera aleatoria para iniciar tratamiento con furoato de fluticasona y vilanterol (n = 2 114) o a cuidados habituales (n = 2,119). Del total, 1,207 pacientes (605 asignados a cuidados comunes y 602 a furoato de fluticasona y vilanterol) tuvieron un puntaje inicial en la PCA ≥ 20, y por lo tanto, se excluyeron de la población de análisis de eficacia primaria. A la semana 24, los momios para ser un respondedor fueron mayores para los pacientes que iniciaron tratamiento con furoato de fluticasona y vilanterol, con respecto a los del grupo de cuidados comunes (977 [71%] de 1,373 en el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol vs. 784 [56%] de 1,399 en el grupo de cuidados comunes; razón de momios [RM], 2.00 [IC 95%, 1.70 – 2.34]; p < 0.0001). A la semana 24, la media ajustada del puntaje en la PCA aumentó en 4.4 puntos a partir de la valoración inicial en los pacientes con furoato de fluticasona y vilanterol, en comparación con 2.8 puntos en el grupo de cuidados comunes (diferencia de 1.6 [IC 95%, 1.3 – 2.0], p < 0.0001). Este resultado fue consistente todo el tiempo que duró el estudio. La neumonía fue infrecuente y no mostró diferencias entre los grupos; tampoco se observaron diferencias en otros eventos adversos graves entre los grupos.

Interpretación

En pacientes con diagnóstico de asma sintomática determinado por un médico general y bajo tratamiento de mantenimiento con un inhalador, el inicio de un esquema de una vez al día de furoato de fluticasona combinado con vilanterol mejoró el control del asma, sin incremento del riesgo de eventos adversos graves, en comparación con los cuidados habituales optimizados.

Financiamiento

GlaxoSmithKline

Introducción

Las guías para el tratamiento habitual del asma se basan sobre todo en estudios controlados, aleatorizados (ECA),1 de eficacia que comprenden por lo regular a pacientes elegidos a partir de estrictos criterios y en estrecha vigilancia. Muchas veces, estos ECA de eficacia se realizan con fines de registro, excluyen con frecuencia a pacientes con antecedentes de tabaquismo y otras comorbilidades, y en consecuencia, su relevancia es limitada en la práctica clínica general.2 Para contrarrestar esta limitante, se ha propuesto conducir estudios integrados comparativos de eficacia, en pacientes más representativos y en escenarios mucho menos restringidos que los observados en los ECA de eficacia.3

Los Salford Lung Studies,4 se idearon para evaluar la eficacia y seguridad de iniciar la combinación inhalada de furoato de fluticasona y vilanterol una vez al día, respecto de la continuación del tratamiento de mantenimiento (cuidados habituales) en una gran población de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma del mundo real en contextos de atención normales. Estos estudios se efectuaron en Salford, RU, y sus proximidades, una comunidad atendida principalmente por un solo hospital con un expediente médico electrónico (EME) establecido, que vincula la atención primaria y la secundaria, siendo apropiado para vigilar la seguridad y la recolección de datos. Este lugar posibilita la observación discreta de los pacientes para vigilar la seguridad y registrar datos de eficacia como parte de la atención clínica ordinaria. El Salford Lung Study on COPD,5 demostró que en comparación con los cuidados comunes, el inicio de la combinación de furoato de fluticasona y vilanterol una vez al día reducía las exacerbaciones moderadas y graves. Ahora se notifican los resultados del Salford Lung Study en asma que comparó la eficacia de la combinación de furoato de fluticasona y vilanterol frente a los cuidados habituales optimizados para el control del asma.

Métodos

Diseño del estudio y pacientes

Éste fue un estudio abierto, prospectivo a 12 meses, de grupos paralelos y asignación aleatoria conducido en 74 clínicas de práctica general en Salford y South Manchester, RU. Ya se han publicado los detalles del diseño del estudio y los análisis.6

La integración de los participantes dio inicio el 12 de noviembre de 2012 y la última visita se completó el 16 de diciembre de 2016. Se incorporó a pacientes de 18 años y mayores que tenían diagnóstico documentado de asma sintomática determinado por un médico general. Los enfermos debían encontrarse bajo tratamiento regular de mantenimiento, con un inhalador con corticosteroides inhalados (CI), solos o combinados con un β-agonista de larga duración (BALD). Los criterios de exclusión fueron mínimos e incluyeron el antecedente de asma reciente que pusiera en peligro la vida, antecedente de EPOC o algún padecimiento concomitante que pusiera en peligro la vida.

Los pacientes procedieron de centros de atención primaria de los profesionales de la salud que proporcionaban la atención regular normal. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito. El estudio se llevó a cabo conforme a las International Conference on Harmonisation, Good Clinical Practice (ICH-GCP) y a la Declaración de Helsinki de 2008. El estudio recibió aprobación del National Research Ethics Service Committee North West, Greater Manchester South. En el apéndice se puede consultar el protocolo y el plan de análisis.

Asignación aleatoria

En la primera visita del estudio se invitó a los pacientes a participar y proporcionar su consentimiento informado por escrito. En la segunda visita, 1 a 60 días después de la primera, el personal del estudio en los centros médicos generales asignó a los pacientes de manera aleatoria para recibir la combinación de furoato de fluticasona y vilanterol o continuar con su tratamiento de mantenimiento (cuidados regulares). Los participantes se distribuyeron de manera aleatoria a través de un servicio centralizado con estratificación en la segunda visita, de acuerdo con la puntuación en la prueba de control del asma (PCA; ≥ 20, 16 a 19, o ≤ 15) y por el tratamiento de mantenimiento del asma indicado por el médico general luego de la evaluación que incluyó la PCA en la valoración inicial (es decir, si el médico general elegía un CI o un CI con BALD como tratamiento de mantenimiento en los cuidados habituales).

Procedimientos

Los participantes se asignaron para recibir uno de dos tratamientos: la combinación de furoato de fluticasona y vilanterol (100 o 200 mcg de furoato de fluticasona y 25 mcg de vilanterol, de acuerdo con la valoración del médico general) administrada una vez al día como polvo seco a través de un inhalador o continuar con sus cuidados habituales optimizados, según lo determinara el médico general tras efectuar una evaluación inicial que incluyera la PCA.

En la segunda visita, el personal del estudio obtenía las siguientes valoraciones iniciales: evaluación del control del asma con la PCA,7 información sobre la duración de la enfermedad, estado de tabaquismo, antecedentes médicos concomitantes, el Asthma QualityofLife Questionnaire (AQLQ),8,9 el Asthma QualityofLife Questionnaire (WPAI),10 el cuestionario de dimensiones EuroQoL-5 (EQ-5D),11 la Medication Adherence Report Scale for Asthma (MARSA), información demográfica e información sobre fármacos concomitantes. El personal del estudio adiestró a los pacientes de ambos grupos de tratamiento para seguir las técnicas correctas de uso de los inhaladores. En las semanas 12, 24 y 40, un miembro del equipo contactó a los pacientes por vía telefónica para completar la PCA y evaluar cualquier evento adverso (grave y no grave) asociado a los medicamentos. A los 12 meses, el personal del estudio atendió a los pacientes para realizar una evaluación final de los resultados. Por lo tanto, los pacientes no tuvieron contacto directo frente a frente con el equipo del estudio entre la visita inicial y la final a los 12 meses.

A fin de preservar la naturaleza del estudio del mundo real, la experiencia de los pacientes se mantuvo lo más cercana posible a la atención clínica cotidiana. Los principales investigadores de este estudio fueron los médicos generales y sus equipos, quienes optimizaron de manera continua el tratamiento conforme a su opinión clínica y los tratamientos se suministraron en las farmacias de la comunidad de la forma usual al momento que lo solicitaban los pacientes. Éstos podían modificar su tratamiento y seguir en el estudio y en el mismo grupo al cual se habían asignado de manera aleatoria. Los integrados al grupo de furoato de fluticasona y vilanterol podían cambiar a otros medicamentos para el control del asma además o en lugar de furoato de fluticasona y vilanterol, y los que se encontraban bajo los cuidados regulares podían también hacerlo, aunque no se les permitió iniciar furoato de fluticasona y vilanterol. Todos los médicos generales y el personal de farmacia recibieron entrenamiento en ICH-GCP y sobre el estudio conforme a sus funciones.

Resultados

El criterio de valoración primario fue el porcentaje de pacientes a la semana 24 con un puntaje en PCA de 20 o mayor, o bien un incremento en el puntaje en PCA de 3 o más a partir de la valoración inicial (denominados respondedores). Este criterio de valoración se analizó en la población del análisis primario de eficacia: todos los pacientes que tuvieron un puntaje en PCA menor de 20 en la segunda visita (asignación aleatoria). La PCA es un cuestionario que consta de cinco preguntas con una escala de 5 puntos para cada una,7 y que también está validado12 para utilizarse por vía telefónica.13,14 La diferencia mínima de relevancia clínica de 3 puntos,15 siendo el punto de corte para el asma bien controlada de 20 puntos o más.1

Ya se han publicado los criterios de valoración secundarios completos,6 que se enlistan en el apéndice (p. 3). En suma, éstos fueron la PCA en las semanas 12, 24, 40 y 52, todos los contactos de atención primaria y secundaria relacionados con el asma, la media de la tasa anual de exacerbaciones graves (definidas como cualquier agravamiento de los síntomas respiratorios tratados con corticosteroides sistémicos, antibióticos o que exigieran una hospitalización), número de inhaladores de salbutamol entregados, tiempo hasta la modificación del tratamiento inicial y porcentaje de pacientes que tuvieron un incremento a partir de la valoración inicial de cuando menos 0.5 en el puntaje total en AQLQ y el puntaje del dominio de estímulos ambientales en AQLQ, ambos a la semana 52. Todos los criterios de valoración secundarios se analizaron en la población del estudio (es decir, todos los pacientes asignados de manera aleatoria que recibieron una prescripción del fármaco en estudio). Los datos de la PCA para los criterios de valoración secundarios se presentan para la población de análisis de eficacia primaria, igual que lo realizado en el análisis del criterio de valoración primario. Con excepción de la PCA, los datos de otros cuestionarios y los demográficos se obtuvieron en tiempo real mediante el uso de un EME integrado de atención primaria y secundaria creado por NorthWest EHealth. Otros resultados de eficacia se enlistan en el apéndice (p. 4).

Los criterios de valoración de seguridad fueron los eventos adversos graves de neumonía (definidos por el evento adverso de neumonía del grupo de interés especial), tipo y frecuencia de otros eventos adversos graves y reacciones farmacológicas adversas. Los eventos adversos de interés especial fueron definidos a priori como grupos de eventos de interés para los CI/BALD. Debido a la naturaleza de un estudio de eficacia en el que se permite la modificación del tratamiento hasta cierto punto, los datos de seguridad se presentan conforme al tratamiento que recibía un paciente al momento de experimentar el evento. La única excepción es el análisis de neumonía que se basó en el tratamiento aleatorizado de acuerdo con lo solicitado por los organismos reguladores. La vigilancia de seguridad se realizó mediante supervisión continua en tiempo real de los EME de los pacientes con el uso de un sistema de base de datos de NorthWest EHealth vinculado y por teléfono cada tres meses. Los eventos adversos graves y las reacciones farmacológicas adversas se vigilaron de manera continua con la supervisión de los datos casi en tiempo real y con un equipo de seguridad clínica vinculado y se notificó a los investigadores a partir de informes electrónicos. Los eventos presentes y que contribuyeron a alguna defunción se registraron como letales; la causa de la defunción no se adjudicó.

Figura 1: Perfil del estudio

La población total incluye a todos los pacientes asignados de manera aleatoria que recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio. La población de análisis de eficacia primaria incluye a todos los pacientes de la población total que tuvieron un puntaje en la prueba de control del asma (PCA) menor de 20 en la valoración inicial. CI, corticosteroides inhalados; BALD, β-agonista de larga duración. *Un paciente.

Análisis estadísticos

Los cálculos para el tamaño de la muestra se basaron en el criterio de valoración primario (puntaje en PCA a las 24 semanas). En consecuencia, se requirió a 2,906 pacientes (1,453 por grupo de tratamiento) para que el estudio tuviera un poder de 90% para detectar una mejoría relativa de 6% en el puntaje en la PCA entre el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol y el grupo de cuidados habituales, tras asumir una tasa de respuesta de 50% en el grupo de cuidados regulares a los seis meses. Se requirió de 4,036 pacientes en la población total (asignación aleatoria de 2,018 pacientes por grupo de tratamiento) para tener al menos 2,906 pacientes en la población de análisis de eficacia primaria y asumir que 80% de las personas en la población total tuviera un puntaje en PCA menor de 20 en la valoración inicial, y una tasa de abandono de 10% en el primer periodo de seis meses. Los puntajes totales en PCA iniciales de los pacientes asignados de manera aleatoria se supervisaron durante la inclusión y se asignó de modo aleatorio a pacientes adicionales para garantizar que un número suficiente de ellos cumpliera con los criterios de inclusión para la población de análisis de eficacia primaria. Las diferencias entre los tratamientos en los puntajes en PCA entre los dos grupos se analizaron mediante regresión logística y se ajustaron para el puntaje total en la PCA inicial, puntaje total en la PCA inicial elevado al cuadrado, tratamiento inicial del asma al momento de la asignación aleatoria (CI o CI/BALD), edad y sexo. Todos los análisis de eficacia se efectuaron conforme al principio de intención de tratar. Cuando se consideró apropiado, se proporcionaron análisis de subgrupos para los criterios de valoración de eficacia y seguridad con base en las características iniciales de la enfermedad por estratificación al momento de la asignación aleatoria. Antes del estudio se solicitó asesoría para el diseño y análisis del estudio, así como para el innovador sistema de notificación de seguridad con el uso de los EME del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y de la Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency del RU. Los análisis se llevaron a cabo en el programa SAS, versión 9.4, del sistema SAS para Unix.

 

Este estudio se encuentra registrado en ClinicalTrials. gov con el número NCT01706198.

Función de la fuente de financiamiento

El patrocinador GlaxoSmithKline y asesores académicos diseñaron el estudio. El patrocinador y NorthWest EHealth recolectaron los datos. Los análisis estadísticos los realizó una organización de investigación por contrato en representación y con la supervisión de empleados del patrocinador. Todos los autores tuvieron acceso absoluto a los datos para garantizar que la totalidad de los datos y análisis fuera exacta y estuviera completa, además de la fidelidad del estudio al protocolo. La redacción del borrador del manuscrito la efectuaron en conjunto AW y JV, y todos los autores trabajaron en colaboración para preparar el contenido final y tomar la decisión para someter el manuscrito para su publicación.

Resultados

Entre el 12 de noviembre de 2012 y el 16 de diciembre de 2016 se incluyó a 4,725 pacientes para el estudio, de los cuales 4,233 se asignaron de manera aleatoria (2,114 para iniciar tratamiento con furoato de fluticasona y vilanterol, y 2,119 para cuidados habituales), que fueron los que conformaron la población total del estudio (figura 1). De éstos, 3,026 (71%) tuvieron un puntaje en la PCA menor de 20 en la evaluación inicial y comprendieron la población de análisis de eficacia primaria (1,512 en el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol y 1,514 en el grupo de cuidados regulares). Del total, 3,866 (91%) pacientes completaron el estudio (1,920 en el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol y 1,946 en el grupo de cuidados habituales). Después de la evaluación inicial que incluyó la PCA, 156 (7%) de los 2,119 del grupo de cuidados habituales pasaron de recibir sólo CI a CI/BALD; a continuación, 1,357 (64%) de estos pacientes recibían la combinación de CI/BALD como tratamiento de mantenimiento del asma y 762 (36%) sólo con un CI. En el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol en la evaluación inicial, 1,380 (65%) de los 2,114 pacientes recibieron 100 mcg de furoato de fluticasona más 25 mcg de vilanterol una vez al día y 734 (35%) 200 mcg de furoato de fluticasona más 25 mcg de vilanterol una vez al día.

Los grupos de tratamiento estuvieron bien pareados para edad, sexo, estado de tabaquismo, índice de masa corporal y puntaje inicial en PCA (tabla 1). En general, los pacientes tenían largo historial de asma (≥ 5 años), síntomas diurnos, utilizaban β-agonistas de rescate más de dos veces a la semana (1,539 [73%] de los 2,119 en el grupo de cuidados habituales y 1,505 [71%] de los 2,114 del grupo de furoato de fluticasona y vilanterol), y se habían despertado en la noche con asma en la semana previa. Alrededor de una tercera parte de los pacientes tenía el antecedente de una exacerbación grave en el año previo. Los pacientes tenían comorbilidades sustanciales como hipertensión (558 [26%] de 2,119 en el grupo de cuidados usuales y 540 [26%] de 2,114 en el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol), diabetes, enfermedad coronaria (111 [5%] en el grupo de cuidados habituales y 110 [5%] en el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol).

En el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol, 463 (22%) de los 2,114 pacientes modificaron la medicación del estudio; de éstos, 381 (18%) cambiaron a sus medicamentos usuales. En el grupo de cuidados habituales, 376 (18%) de los 2,119 pacientes modificaron la medicación del estudio y 3 (< 1%) cambiaron a furoato de fluticasona y vilanterol (aunque esto no estuvo permitido en el protocolo). Más pacientes de los que iniciaron con furoato de fluticasona y vilanterol modificaron su tratamiento en las primeras 12 semanas del estudio que en el grupo de cuidados habituales (apéndice, p. 5).

A la semana 24, los momios de ser un respondedor (con base en el puntaje en PCA) después de iniciar tratamiento con furoato de fluticasona y vilanterol fueron del doble de ser respondedor con los cuidados habituales en la población de análisis de eficacia primaria (analizados en la población de intención de tratar); el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol tuvo 977 (71%) respondedores y 396 (29%) no respondedores, en tanto que en el grupo de cuidados habituales hubo 784 (56%) de respondedores y 615 (44%) de no respondedores (razón de momios [RM] de 2.00 [IC 95%, 1.70 – 2.34]; p < 0.0001). Este beneficio se observó de manera consistente en todos los subgrupos, sin efecto de las características iniciales en el análisis de eficacia primaria (apéndice, p. 7). Los momios de ser respondedor con base en el puntaje en PCA fueron similares en la población total a la semana 24 (analizados en la población con intención de tratar); el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol tuvo 1,437 (74%) respondedores y 499 (26%) no respondedores, mientras que el grupo de cuidados regulares tuvo 1,176 (60%) respondedores y 781 (40%) no respondedores (RM, 1.97 [IC 95%, 1.71 – 2.26]; p < 0.0001).

En los pacientes en quienes el médico general había indicado un CI como monoterapia para su tratamiento común, los momios de ser respondedor fueron mayores para los del grupo de furoato de fluticasona y vilanterol en comparación con los del grupo de cuidados habituales a la semana 24 (324 [74%] respondedores y 116 [26%] no respondedores frente a 259 [57%] respondedores y 195 [43%] no respondedores; RM, 2.13 [IC 95%, 1.60 – 2.83]). En los pacientes en quienes el médico general había considerado que la combinación de CI/BALD estaba indicada para su tratamiento regular, los momios de ser respondedor también fueron mayores en los del grupo de furoato de fluticasona que en los del grupo de cuidados habituales a la semana 24 (637 [70%] respondedores y 271 [30%] no respondedores frente a 511 [56%] respondedores y 405 [44%] no respondedores; RM, 1.95 [IC 95%, 1.60 – 2.38]).

La diferencia en los respondedores (con base en el puntaje en la PCA) entre los grupos fue consistente a las 12, 24, 40 y 52 semanas en la población de análisis de eficacia primaria (figura 2A; apéndice, p. 7-9), lo cual fue independiente del tratamiento pretendido en la valoración inicial (figura 2B, 2C; apéndice, p. 7-9). Se reconoció una diferencia similar en los pacientes que tenían puntajes en la PCA de 20 o mayores (apéndice, p. 7-9). En la población de análisis de eficacia primaria, la media ajustada del puntaje en la PCA aumentó en 4.4 puntos respecto de la inicial de 14.4 (DE, 3.5) en el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol comparada con un incremento de 2.8 puntos desde 14.2 (3.5) en el grupo de cuidados habituales (diferencia de 1.6 [IC 95%, 1.3 – 2.0]; p < 0.0001) a la semana 24; se identificaron resultados similares a las semanas 12, 40 y 52 (apéndice, p. 7-9).

Figura 2: Respondedores de acuerdo con el puntaje de PCA durante el estudio, población de análisis de eficacia primaria

(A) Todos los pacientes. (B) Pacientes en quienes los corticosteroides inhalados fueron parte de los cuidados habituales. (C) Personas en quienes la combinación de corticosteroides inhalados y un β-agonista de larga duración fueron parte de los cuidados regulares. PCA, prueba de control del asma; RM, razón de momios.

Difirió el número de exacerbaciones en los grupos de tratamiento (1,009 exacerbaciones con furoato de fluticasona y vilanterol contra 1,093 con los cuidados habituales). Luego de ajustar para el logaritmo del tiempo en tratamiento y las covariables iniciales, la tasa anual ajustada de exacerbaciones entre el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol y el grupo de cuidados habituales no difirió de manera significativa (0.40 vs. 0.41; reducción porcentual de 2% [IC 95%, -9 a 12]; p = 0.6969).

Figura 3: Tiempo hasta la primera exacerbación grave, población total

HR, razón de riesgo.

Tampoco difirió el tiempo hasta la primera exacerbación (figura 3). La proporción de pacientes que fueron respondedores de acuerdo al puntaje total en AQLQ, fue significativamente mayor en el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol que en el grupo de cuidados habituales a la semana 52 (incremento desde la inicial ≥ 0.5; RM, 1.79 [IC 95%, 1.55 – 2.06]; p < 0.0001).

Los pacientes que iniciaron con furoato de fluticasona y vilanterol reportaron una mayor disminución en la ausencia laboral por asma según WPAI respecto de los que continuaron con los cuidados habituales (-6.7% vs. -4.0%; diferencia, -2.8% [IC 95%, -4.4 a -1.1]; p < 0.0001) y una mayor disminución de la alteración de la actividad por el asma (-10.4% vs. -5.9%; diferencia, -4.5% [-5.9 a -3.2]; p < 0.0001).

No hubo diferencias en la tasa anual de los contactos con la atención primaria relacionados con el asma en la población total. Aumentó la tasa anual de todos los contactos con la atención primaria en el grupo que inició con furoato de fluticasona y vilanterol frente al grupo de cuidados regulares (aumento de 9.7% [IC 95%, 4.6% – 15.0%]); no se registraron diferencias en la tasa anual de todos los contactos con la atención secundaria entre los dos grupos (disminución de 1.0% [-8.2 a 9.5]). El número de inhaladores de salbutamol prescritos fue menor en el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol que en el de cuidados habituales (7.2 vs. 8.0; diferencia de -0.8 [IC 95%, -1.1 a -0.5]; p < 0.0001).

La tabla 2 muestra la distribución de los eventos adversos graves con base en los tratamientos que tenían los pacientes cuando se registró el evento. La incidencia de eventos adversos graves de neumonía por tratamiento al inicio (es decir, al considerar la modificación del tratamiento) fue baja, con el mismo número de eventos en ambos grupos (tabla 2). Cuando se analizó la neumonía conforme al grupo, los pacientes con furoato de fluticasona y vilanterol mostraron una incidencia ligeramente mayor que los del grupo de cuidados habituales (23 vs. 16; relación de la incidencia de 1.4; IC 95%, 0.8 – 2.7). No se identificaron diferencias en el evento adverso grave de interés especial preespecificado, que fue el tiempo hasta la primera neumonía con tratamiento (razón de riesgo, 1.45 [IC 95%, 0.77 – 2.74]; p = 0.255).

Discusión

Hasta donde los autores conocen, el Salford Lung Study en asma, es el más grande de eficacia comparada y con asignación aleatoria conducido en una población que representa lo observado en la práctica clínica cotidiana. Se advirtió que el inicio de un tratamiento simple de una vez al día con una combinación de furoato de fluticasona y vilanterol fue superior a los cuidados habituales (optimizados por un médico general) para controlar el asma de manera consistente durante 12 meses evaluado por la PCA, sin aumentar en grado significativo el riesgo de eventos adversos graves.

La combinación de furoato de fluticasona con vilanterol ya ha demostrado ser eficaz para mejorar los síntomas del asma y la función pulmonar,16 y reducir las tasas de exacerbaciones del asma en ECA convencionales de eficacia,17 en comparación con furoato de fluticasona solo. Sin embargo, ésta es la primera ocasión en que la combinación farmacológica demostró beneficios adicionales en términos del control del asma cuando se la comparó con los cuidados regulares optimizados en una extensa población de pacientes. Se eligió como criterio de valoración primario el puntaje en la PCA, para reflejar el efecto de los tratamientos sobre el control total del asma de los pacientes. La media del incremento ajustado de 4.4 puntos excedió la diferencia mínima clínicamente relevante y de importancia clínica, y fue mayor en proporción significativa, que el aumento observado en el grupo de cuidados habituales que también había optimizado el médico general en la evaluación inicial. La mejoría en el control del asma ocurrió en la semana 12 y se mantuvo por el tiempo que duró el estudio.

Durante la fase del diseño del estudio no se consideró que la tasa de exacerbaciones graves del asma fuera un criterio de valoración primario factible debido a la aparición infrecuente de estos efectos en una población asmática general.6 No se identificó una diferencia estadísticamente significativa en la tasa anual ajustada de exacerbaciones graves en pacientes que iniciaron con furoato de fluticasona y vilanterol en comparación con los que continuaron con los cuidados habituales pese a la gran mejoría en el control del asma. Este hallazgo contrasta con los resultados de un ECA multicéntrico de eficacia supervisado de manera estrecha,18 con criterios de inclusión y exclusión muy estrictos (incluido el antecedente de exacerbaciones) que mostró diferencias en el tiempo hasta la primera exacerbación entre distintas intervenciones según eran necesarias. Son diversas las posibles razones de las diferencias observadas.

En primer término, se utlizó una definición de exacerbaciones graves que incluyó a los antibióticos, así como a los esteroides orales, ya que en la atención clínica habitual, muchas de las exacerbaciones se tratan con estos fármacos (a diferencia de lo que marcan las guías de la fuerza de trabajo de la American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS).19 Estos datos apoyan la hipótesis en cuanto al tratamiento de las exacerbaciones, 452 (22%) de las cuales se trataron tan sólo con antibióticos, 405 (19%) con corticosteroides orales y 1,245 (59%) con ambos. En un análisis post hoc de exacerbaciones tratadas con corticosteroides orales solos o con antibióticos, hubo menos exacerbaciones con la combinación de furoato de fluticasona y vilanterol, en comparación con los cuidados regulares (775 vs. 875), pero la tasa anual ajustada de exacerbaciones no difirió de manera significativa (0.30 vs. 0.32; reducción porcentual de 5% [IC 95%, -7 a 16]; p = 0.4206).

En segundo lugar, en los cuidados habituales se han notificado tasas de apego tan bajas como de 20 a 40% comparadas con 80 a 90% en los ECA vigilados de modo estrecho; por lo tanto, cambios pequeños en el apego a los cuidados habituales podrían mejorar el control diario del asma sin incrementar lo suficiente las tasas de exacerbación. Una revisión Cochrane20 no logró identificar un efecto evidente en los resultados clínicos con las medidas que aumentaron el apego a los corticosteroides inhalados.

Tercera, las diferencias significativas advertidas en pacientes muy seleccionados con asma en esos ECA podrían diluirse de manera sustancial y no relevante en una población más extensa, como la atendida en la práctica habitual. De los pacientes del estudio Salford de eficacia en EPOC,5 sólo una tercera parte habría sido elegible para un ECA de fase 3 con la misma combinación de furoato de fluticasona y vilanterol. No obstante, estos datos señalan que existen otros factores importantes que subyacen a las exacerbaciones del asma en la práctica regular, que son independientes del control del asma y que no están presentes en los estudios de eficacia controlados.

Se reconoció una reducción significativa de la tasa de exacerbaciones con furoato de fluticasona y vilanterol, comparada con la de furoato de fluticasona solo en un ECA de eficacia de fase 3 efectuado con fines regulatorios,21 aunque la reducción fue discreta (~25%). Pese a que el comparador fue diferente, pueden llevarse a cabo algunas comparaciones con los hallazgos del estudio Salford en asma. El ECA de eficacia de fase 3 fue innovador en el sentido de que contó con el poder para completar cuando había ocurrido un número específico de exacerbaciones e incluyó a una población muy seleccionada que demostró cumplir con el llenado de los diarios de efectos durante el periodo de la investigación. En el estudio de eficacia, las exacerbaciones definidas como las que requirieron esteroides según las guías de la ATS y ERS se presentaron con la mitad de la frecuencia de las exacerbaciones más extensamente definidas en el estudio Salford de asma. Estas diferencias en el diseño y población del estudio pueden tener un efecto sustancial definido sobre el resultado. Los ECA de eficacia son todavía importantes para demostrar la eficacia y seguridad de un tratamiento innovador. No obstante, se necesitan estudios de eficacia para demostrar de qué manera estos tratamientos afectan la atención cotidiana.

Los resultados de un estudio aleatorizado que comparó furoato de fluticasona y vilanterol una vez al día con propionato de fluticasona y salmeterol dos veces al día,22 no demostró diferencias significativas en los criterios de valoración de eficacia entre los tratamientos. Sin embargo, estos ECA de eficacia tienen criterios particulares para la inclusión de los pacientes, lo que les resta capacidad para diferenciar los beneficios potenciales en la atención médica cotidiana. Por ejemplo, los pacientes podían excluirse por mal apego durante la investigación, lo que podía eliminar cualquier beneficio de un esquema de una vez al día; este beneficio no puede evaluarse porque se usan inhaladores de doble simulación en todos los estudios de eficacia que comparan un tratamiento de una vez al día con otro de dos veces al día. La exclusión de los pacientes con mala técnica para usar el inhalador podría eliminar el beneficio potencial en la práctica clínica común de un inhalador innovador que fuera más sencillo de utilizar. Faltan en la atención médica habitual, la supervisión estrecha en un ECA con énfasis en el apego y con entrenamiento repetido para el uso del inhalador. Por el contrario, en los Salford Lung Studies, más allá de las visitas iniciales y a los 12 meses, no se planearon visitas directas frente a frente con el equipo del estudio. Esta diferencia significa que podría haber beneficios particulares de un inhalador mejorado o de un esquema de una vez al día en cuanto a un estudio de eficacia realizado en un escenario de atención cotidiana.

La fortaleza de este estudio deriva de su diseño innovador, cuyo objetivo era mantener el rigor científico de la asignación aleatoria de un grupo de intervención frente a otro de control, al tiempo que se mantenía lo más posible la práctica clínica cotidiana, de tal modo, que se obtuvieran criterios de valoración relevantes para los pacientes y profesionales de la salud. El estudio se condujo en una sola área urbana, con atención primaria y secundaria conectada mediante un EME para proporcionar un registro integrado en tiempo real, lo que permitió la recolección de un grupo de datos relevantes del estudio para todos los resultados de eficacia y seguridad. Luego de la asignación aleatoria, cada paciente fue contactado sólo por teléfono en tres ocasiones durante 12 meses para completar la PCA y para realizar comprobaciones de seguridad. La supervisión la establecieron los médicos mediante la vigilancia simultánea de los pacientes de manera remota con el uso del EME para la detección temprana de los eventos de seguridad. Los pacientes adultos con asma en los Salford Lung Studies fueron de manera característica, de mayor edad y tuvieron un índice de masa corporal mayor que los incluidos por lo general en los ECA de eficacia, en los cuales una quinta parte tenía tabaquismo activo y una tercera parte comorbilidades, lo que los hubiera excluido de casi todos los ECA regulatorios.2 En común con muchas de las encuestas comunitarias, estos pacientes tenían asma inestable y 71% mostraba un puntaje inicial en la PCA menor de 20, más de 90% con síntomas diurnos o nocturnos, o ambos, y 36% había experimentado al menos una exacerbación grave el año anterior al estudio.

La conducción de este estudio de eficacia fue compleja y participaron un gran equipo multidisciplinario y múltiples colaboradores. Durante el estudio resultó evidente que una elevada proporción de los pacientes elegibles ingresó al estudio porque fue su propio médico general quien lo solicitó. En el estudio participaron 74 clínicas de práctica general, 165 enfermeras comunitarias y 132 farmacias de la comunidad, así como 2,100 personas de los equipos del estudio entrenadas en GCP, técnicas para el uso de los dispositivos, control del asma y operación de un estudio clínico. El expediente electrónico de los pacientes requirió de un notorio desarrollo y validación de los datos para integrar un informe diario de seguridad para el médico primario y el hospital, así como un grupo de datos para los resultados totales de eficacia y seguridad.

Las debilidades percibidas de este estudio podrían tener relación con el diseño abierto de la atención habitual en ausencia de la vigilancia directa regular y el potencial de sesgo subsecuente. Un estudio de eficacia comparativa como éste, requiere con toda certeza una interpretación cuidadosa, y en este contexto, estas características podrían verse también como fortalezas. Se consideró la asignación aleatoria por tipo de práctica, pero esto habría dificultado la interpretación con diferencias adicionales por el entrenamiento y la educación entre las prácticas. Se llevó a cabo la asignación aleatoria por paciente; puesto que el estudio fue abierto, esta técnica pudo haber introducido sesgos, aunque se realizaron todos los intentos posibles por hacer que la experiencia con los tratamientos fuera similar para todos los pacientes por similitudes en el entrenamiento para el uso de los inhaladores, en la prescripción por los médicos generales y en la obtención de los medicamentos en la farmacia habitual y en otros aspectos. Cualquier sesgo pudo verse incrementado por la elección de un resultado primario más suave, por el puntaje en la PCA, en el cual los pacientes pueden señalar una mejoría tan sólo como resultado de cambiarse a un nuevo tratamiento. No obstante, el hecho de que el beneficio estuvo presente durante las 52 semanas del estudio, indica que no fue el caso.

La naturaleza abierta del estudio es el motivo más factible del alto grado de modificación del tratamiento durante los primeros tres meses en el grupo de furoato de fluticasona y vilanterol. Esta modificación no se debió a la pérdida en el control del asma, sino más bien a que los pacientes eligieron regresar a su tratamiento ya conocido de tiempo atrás. La modificación asimétrica del tratamiento requirió una nueva técnica para el análisis e interpretación de los datos de seguridad, ya no tan sólo basada en la asignación aleatoria, como se lleva a cabo en los estudios de eficacia en los que los pacientes se mantienen con la medicación asignada. Se decidió registrar los eventos adversos conforme al tratamiento recibido en ese momento, y por tanto acorde al riesgo expuesto, algo que se convertirá en la referencia en los futuros ECA de eficacia.

En conclusión, los pacientes de la práctica general con diagnóstico de asma sintomática tuvieron mejoría en el control del asma con la introducción de un tratamiento combinado sencillo, una vez al día, con furoato de fluticasona y vilanterol, sin riesgos adicionales de eventos adversos graves. Estudios futuros de eficacia, como éste, podrían influir en las guías clínicas, no sólo para asma y EPOC sino también para muchos otros padecimientos crónicos.

La tabla 2 muestra la distribución de los eventos adversos graves con base en los tratamientos que tenían los pacientes cuando se registró el evento. La incidencia de eventos adversos graves de neumonía por tratamiento al inicio (es decir, al considerar la modificación del tratamiento) fue baja, con el mismo número de eventos en ambos grupos (tabla 2). Cuando se analizó la neumonía conforme al grupo, los pacientes con furoato de fluticasona y vilanterol mostraron una incidencia ligeramente mayor que los del grupo de cuidados habituales (23 vs. 16; relación de la incidencia de 1.4; IC 95%, 0.8 – 2.7). No se identificaron diferencias en el evento adverso grave de interés especial preespecificado, que fue el tiempo hasta la primera neumonía con tratamiento (razón de riesgo, 1.45 [IC 95%, 0.77 – 2.74]; p = 0.255).

Contribuyentes
AW y JV redactaron el documento. Todos los autores lo comentaron e hicieron ajustes y sugerencias para introducir cambios. Todos los autores aprobaron el informe final.

Declaraciones de conflictos de interés
AW recibe honorarios personales de Chiesi Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline y Zambon, además de los obtenidos por este trabajo. JV percibió honorarios personales de GlaxoSmithKline durante la conducción del estudio, así como de GlaxoSmithKline, Chiesi Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, Novartis y AstraZeneca fuera de este trabajo. NDB ha recibido honorarios personales de GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim y Novartis fuera de este trabajo. JN refiere financiamiento y honorarios personales de GlaxoSmithKline durante la conducción del estudio, así como financiamiento de GlaxoSmithKline fuera de este trabajo. JMG tuvo financiamiento de GlaxoSmithKline durante la conducción del estudio. SM recibió honorarios personales de GlaxoSmithKline durante la duración del estudio. RJ percibió honorarios personales y apoyo no económico de GlaxoSmithKline durante el transcurso del estudio, así como financiamiento y honorarios personales de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi Pharmaceuticals, Cipla, GlaxoSmithKline, Novartis y Pfizer fuera del estudio. SC, JL-F, LF, LJ, JLF, CH, HS y DL son empleados de GlaxoSmithKline y además recibieron honorarios personales de GlaxoSmithKline durante la conducción del estudio, así como fuera del trabajo sometido.

Reconocimientos
Este estudio fue financiado por GlaxoSmithKline. Agradecemos a los investigadores y a los pacientes de los sitios de la investigación por su apoyo al Salford Lung Study.

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